创立时期
介绍，芝加哥大学的前身是由美国浸信会建立的一所教会学校，该校与芝加哥大学同名，但在1886年由于财政问题而倒闭。1890年，在石油大王约翰.洛克菲勒的慷慨捐助后，芝加哥大学起死回生。这次捐款也被洛克菲勒本人称为“最明智的一次投资”。1891年7月1日，威廉·哈珀成为该校首任校长。1892年10月1日，芝加哥大学正式开课。最初建立的学院有：商学院（1898年），法学院（1902年）和东方研究所等。此后短短数十年内便一跃成为一所世界顶级大学。
20世纪
在芝加哥大学第五任校长罗伯特·哈群斯在任的24年里，芝加哥大学经历了许多重大变革。哈群斯提出了旨在防止学术课程和职业课程过分专门化的“芝加哥计划”，对其他美国大学的本科通识教育产生了巨大影响。哈群斯建立了沿用至今的本科生核心课程计划（Common Core），并将研究学院重组为四个学部。在他的带领下，芝大渡过了大萧条。
1907年，芝加哥大学物理系任系主任阿尔伯特·迈克耳孙因首先进行光速的测量并发展了同位素年代测定法而成为美国个诺贝尔物理学奖获得者。1909年，罗伯特·安德鲁斯·密立根教授在学校的瑞尔森物理实验室进行油滴实验。通过该实验，计算出电子电荷，并为量子力学理论铺平了道路。二战期间，芝大在曼哈顿计划中扮演了重要角色。这一时期，大批物理学家聚集芝大，奠定了该校在自然科学界的地位。
作为曼哈顿计划的一部分，由格伦·西奥多·西博格的带领团队在芝加哥大学乔治·赫伯特·琼斯实验室于1942年9月首次分离并测量出新的放射性元素钚。费米(Enrico Fermi 1901-1954)及其助手们于1942年12月2日在芝加哥大学的壁球馆内建成了世界上座可控核反应堆，使它达到临界状态，产生可控的核裂变链式反应。这一成就是原子能时代的一个重要里程碑，为两年后的原子弹诞生奠定了基础，芝加哥大学也因此被称为“原子能诞生地”。
20世纪60年代，随着美国反战运动以及女权主义的兴起，芝大校园内的学生运动进入高潮。1962年，学生占领校长办公室以抗议学校租赁政策。1969年，为抗议学校开除左翼文人马琳·迪克森，400名学生占领行政大楼达两周之久。
自1969年诺贝尔经济学颁奖以来，共有28名经济学奖获奖者是芝大校友或教研人员。2013年，经济学系的拉尔斯·汉森和商学院的尤金·法马二位教授共同摘得诺贝尔经济学奖。1982年该校的经济学家，同时也教授MBA课程的乔治·斯蒂格勒荣获诺贝尔经济奖，是全球商学院教授获此殊荣的人。
21世纪
2008年，大卫·G·布斯向芝加哥商学院一次性捐助3亿美元，这是迄今为止芝加哥大学得到的最大一笔捐款，也是有史以来任何一所商学院得到的最大捐款。2009年以来，一项耗资二十亿美元的计划使芝大校园进一步扩展，其中包括Palevsky南校区宿舍楼，杰拉尔德拉特纳田径中心，一所新医院以及一座新的科学大楼即将揭幕。2011年以来，包括一座十层的医学研究中心和儒勒·格温纳普生物医学中心在内的重大建设项目进一步增强了芝加哥大学医学中心的实力。
