《细胞》：研究发现抑制黑色素瘤生长蛋白

当同样的基因突变发生在两个黑色素细胞上时，为什么其中的一个停止了生长并变成相对良性的痣，而另一种则失控似的成长为恶性黑色素瘤细胞？为了解释这个问题，美国哈佛大学Hughes医学研究中心的研究人员日前在《细胞》（Cell）杂志上宣布，他们已经发现了阻断黑色素瘤这一恶性程度十分高的肿瘤的基因学基础——一种可以阻止黑色素瘤生长的蛋白。尽管痣并不是一种肿瘤，但目前研究发现，痣和黑色素瘤中都存在错误的突变，其结果是一种被称为BRAF蛋白中的一个氨基酸发生改变。BRAF蛋白在调控生长以及分化的信号通路中有重要的作用。而这种突变使得BRAF蛋白的活性增强，进而加速了异常的增殖。在一些存在突变的黑色素细胞中，这种异常的分化没有被终止，进而导致黑色素瘤的产生。但是对于有些发生了BRAF基因突变的黑色素细胞来说，他们则会进入持续的休眠期，即被称为衰老。这些黑色素细胞就变成了痣，而不是黑色素瘤。Hughes医学研究中心的科研人员Michael Green等用基因全序列搜索的方法对参与这一生物学过程的蛋白进行了搜索。他们使用人工合成的反转录病毒在黑色素细胞基因中插入小的RNA片段将某个基因片段封闭。这些细胞中有的发生了癌变，而有的则没有。检测了近千个基因片段后，他们发现了17个有用的基因片段，这17个基因片段所编码的蛋白在防止黑色素细胞走上癌变之路上有着重要的作用，其中3个蛋白在衰老或者凋亡过程中都是十分关键的。其中的一种蛋白，即胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)使研究者们大吃一惊。他们发现，这种被分泌出来的蛋白并不会待在分泌其的细胞中，而会释放出来随着血流到达其他细胞。他们以前以为，这一生物学过程仅仅是在一个细胞内部发生的。而这一新发现使他们受到了很大启发：如果一个黑色素细胞开始出现BRAF基因的突变，那么这个细胞所分泌的IGFBP7将会进入其周围的细胞，使很多的细胞休眠或者凋亡，而不是冒险走上癌变之路。为此，研究者们培养了人类黑色素瘤的细胞并重组了IGFBP7。这种蛋白是通过改良重组的昆虫细胞获得的，其基因序列与人类完全相同。当将这种蛋白应用于黑色素瘤细胞时，它们都自己凋亡，这也进一步证实了这种蛋白在对抗肿瘤中的作用。研究者也将这种蛋白注射入被转接了人类黑色素瘤的大鼠血液中，这种蛋白进入肿瘤细胞内部并将肿瘤的生长阻断。Green说：“由于BRAF突变而产生的黑色素瘤中这种关键性调控蛋白的表达被抑制了， 因而造成了这些细胞的癌变。”研究人员表示，这项研究解决了这一领域一直争执的一个问题：痣到底是静止不动的还是黑色素瘤的前身？“当你去看皮肤科医生时，他们通常会建议患者将痣切除，以免存在癌变的风险。”但是Green的研究却不这样认为。由于I GFBP7是一种被分泌出来的蛋白，即使一个已经发生了BRAF突变的黑色素细胞停止分泌IGFBP7，其周围细胞分泌的IGFBP7仍然会将其杀死。这是一个十分强大的抗肿瘤机制。这项研究的意义不仅仅是停留在实验领域的进展，同样也为今后的临床治疗提供了依据，IGFBP7针对全身肿瘤细胞的作用将使其成为治疗黑色素瘤强有力的手段。